Für die Zelltherapie Studie Kryolagerung gilt: Prüfpräparate, Rückstellmuster und Begleitproben müssen durchgehend unter –150 °C in der Gasphase von Flüssigstickstoff gelagert, lückenlos dokumentiert und qualifiziert zu den Prüfzentren transportiert werden. Welche Mengen, Lagerorte und Fristen nötig sind, hängt von der Studienphase, vom Produkttyp und von den GMP-Vorgaben für Prüfpräparate ab.
Zelltherapien gehören zu den Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP). Anders als ein Tablettenwirkstoff lässt sich eine Charge lebender Zellen nicht einfach nachproduzieren. Bei autologen Therapien wie CAR-T stammt das Ausgangsmaterial vom Patienten selbst, und jede Charge ist genau einer Person zugeordnet. Ein Temperaturausfall im Lager oder auf dem Transport kostet deshalb nicht nur Material, sondern im schlimmsten Fall eine Behandlungsoption und Monate im Studienzeitplan. Dieser Beitrag zeigt, welche Anforderungen in den einzelnen Studienphasen gelten, wie lange Rückstellmuster aufbewahrt werden, wann zentrale und wann dezentrale Lagerung sinnvoll ist und wie Prüfpräparate sicher versendet werden.
In einer klinischen Studie mit Zelltherapeutika fallen mehrere Probenarten an, die unterschiedlich behandelt werden müssen:
Für lebende Zellen ist die Lagerung in der Gasphase über Flüssigstickstoff der übliche Standard. Bei –196 °C im Flüssigbad und unter –150 °C in der Gasphase finden keine relevanten biologischen Prozesse mehr statt. Die Gasphase reduziert zudem das Risiko einer Kreuzkontamination über flüssigen Stickstoff. Wie Proben unterschiedlicher Qualitätsstufen getrennt bleiben, beschreibt unser Beitrag zur Segregation von Forschungs- und klinischen Proben.
Die Anforderungen wachsen mit dem Fortschritt der Studie. Was in Phase I noch an einem einzelnen Standort funktioniert, muss in Phase III über viele Länder skalieren.
In frühen Studien werden wenige Patienten behandelt, oft an einem oder zwei Zentren. Die Herstellung erfolgt häufig in einer akademischen oder klinikeigenen GMP-Einrichtung. Typisch sind wenige Chargen mit großem Analyseaufwand. Ein oder zwei Kryotanks mit klar getrennten Bereichen für Prüfpräparat, Rückstellmuster und Forschungsproben reichen oft aus. Entscheidend ist bereits hier eine qualifizierte Ausrüstung mit IQ/OQ-Dokumentation, denn die Daten aus Phase I fließen in den späteren Zulassungsantrag ein.
Mit wachsender Patientenzahl steigt die Zahl der Prüfzentren und damit die Zahl der Transporte. Jede Dosis reist vom Herstellungsort zum Zentrum, bei autologen Produkten zuvor das Apheresematerial in umgekehrter Richtung. Die Studie braucht jetzt ein belastbares Logistikkonzept mit qualifizierten Transportbehältern, Temperaturaufzeichnung und definierten Übergabepunkten.
In zulassungsrelevanten Studien werden Hunderte Patienten in mehreren Ländern behandelt. Lagerkapazität, Redundanz und Überwachung müssen dem kommerziellen Betrieb bereits nahekommen. Viele Sponsoren bauen in dieser Phase zentrale Kryodepots auf, die später die Marktversorgung übernehmen. Was Inspektoren dabei sehen wollen, fasst unser Beitrag zur GMP-Inspektion der Kryolagerung durch FDA und EMA zusammen.
Für Prüfpräparate verlangt der EU-GMP-Leitfaden für Prüfpräparate (Annex 13, heute konkretisiert durch die Delegierte Verordnung (EU) 2017/1569 und die zugehörigen Kommissionsleitlinien), Referenz- und Rückstellmuster jeder Charge mindestens zwei Jahre nach Abschluss oder formalem Abbruch der letzten klinischen Studie aufzubewahren, in der die Charge eingesetzt wurde. Die Studiendokumentation selbst, der Trial Master File, muss nach der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 sogar mindestens 25 Jahre nach Studienende archiviert werden.
Für ATMP gibt es eine wichtige Besonderheit. Die GMP-Leitlinien für ATMP (EudraLex Band 4, Teil IV) erkennen an, dass Material bei autologen Produkten oder sehr kleinen Chargen knapp ist. Rückstellmuster können dann reduziert oder durch andere Materialien wie Zwischenprodukte ersetzt werden. Das muss jedoch begründet, risikobasiert festgelegt und im Studienantrag beschrieben sein.
Für die Kryoinfrastruktur bedeutet das: Rückstellmuster belegen Lagerplätze über viele Jahre, oft deutlich länger als die Studie selbst läuft. Die Kapazitätsplanung sollte diese Zeiträume von Anfang an berücksichtigen, statt Rückstellmuster später in überfüllte Behälter einzusortieren.
Die Frage nach dem Lagerort stellt sich in jeder multizentrischen Studie. Beide Modelle haben ihre Berechtigung.
Alle Chargen, Rückstellmuster und häufig auch Begleitproben liegen in einem zentralen Kryodepot beim Hersteller oder einem spezialisierten Dienstleister. Die Prüfzentren erhalten die Dosis erst kurz vor der geplanten Verabreichung.
Vorteile: einheitliche Bedingungen, ein Monitoring-System, eine Dokumentation, geringere Gesamtzahl an Behältern. Nachteile: jede Dosis muss transportiert werden, und der Zeitplan hängt an der Logistikkette.
Die Prüfzentren lagern Dosen vor Ort, etwa in der Klinikapotheke oder einer Stammzelleinrichtung. Das verkürzt die Reaktionszeit, verlangt aber an jedem Standort qualifizierte Kryotanks, geschultes Personal, Überwachung und Notfallprozesse.
Vorteile: Flexibilität bei der Terminplanung, weniger zeitkritische Transporte. Nachteile: viele Lagerorte mit eigenem Qualifizierungs- und Auditaufwand, höheres Risiko uneinheitlicher Bedingungen.
In der Praxis kombinieren viele Sponsoren beide Ansätze: Rückstellmuster und Reserve zentral, einzelne Dosen kurzfristig im Zentrum. Wie die Lagerinfrastruktur für Zellprodukte aufgebaut sein kann, zeigt unsere Seite zur Lagerung von Stammzellen und Zelltherapeutika.
Der Transport ist der verwundbarste Abschnitt der Kühlkette. Für Zelltherapeutika hat sich der Dry Shipper etabliert: ein Transportbehälter, in dem der Flüssigstickstoff in einem saugfähigen Material gebunden ist. Es gibt keinen frei beweglichen Stickstoff, die Temperatur bleibt über die Transportdauer im kryogenen Bereich, und der Behälter kann nach den IATA-Vorgaben im Luftverkehr befördert werden.
Für einen sicheren Versand von Prüfpräparaten sind vier Punkte entscheidend:
Qualifizierter Behälter: Haltezeit und Temperaturverlauf müssen für die längste realistische Transportdauer inklusive Verzögerungen nachgewiesen sein.
Lückenlose Temperaturaufzeichnung: ein Datenlogger dokumentiert jede Minute der Reise. Ohne Aufzeichnung kann eine Dosis nach einer Verzögerung nicht freigegeben werden.
Chain of Identity und Chain of Custody: jede Übergabe wird dokumentiert, und die Zuordnung von Dosis und Patient bleibt jederzeit eindeutig.
Definierte Prozesse am Zentrum: Annahme, Prüfung der Temperaturdaten, Umlagerung in den Kryotank oder direkte Auftauung nach SOP.
Die Norm ISO 21973 beschreibt allgemeine Anforderungen an den Transport von Zellen für therapeutische Zwecke und ist ein guter Rahmen für die Qualifizierung. Details zu Behälterwahl und Temperaturvalidierung finden Sie in unserem Beitrag zum kryogenen Probentransport mit Dry Shippern.
Klinische Studien unterliegen der Guten Klinischen Praxis (ICH E6), die Herstellung der Prüfpräparate der GMP. Für die Kryolagerung ergeben sich daraus konkrete Nachweise:
Ein häufiger Schwachpunkt ist die Schnittstelle zwischen Herstellung, Lager und Transport. Wenn jede Station eigene Systeme nutzt, entstehen Lücken in der Dokumentation. Ein durchgängiges Konzept vom Einfrieren über die Lagerung bis zum Versand schließt diese Lücken. Mehr dazu, worauf es bei CAR-T-Produkten ankommt, lesen Sie in unserem Beitrag zur Kryolagerung für CAR-T-Zelltherapien.
Consarctic® ist ein marktführender deutscher Anbieter kryogener Systeme für die Life Sciences und liefert die Bausteine einer Studien-Kühlkette als ein integriertes System:
Consarctic ist seit 2003 nach EN ISO 13485 zertifiziert und arbeitet nach ISO 9001:2015. Zu den Referenzen im Bereich Zell- und Gentherapie gehört Minaris Regenerative Medicine.
Nach den EU-GMP-Vorgaben für Prüfpräparate mindestens zwei Jahre nach Abschluss oder Abbruch der letzten klinischen Studie, in der die Charge verwendet wurde. Für ATMP mit knappem Material, etwa autologe Zelltherapien, können Umfang und Art der Rückstellmuster begründet angepasst werden.
Zentrale Lagerung bietet einheitliche Bedingungen und weniger Qualifizierungsaufwand, erfordert aber einen Transport pro Dosis. Dezentrale Lagerung verkürzt Wege, verlangt aber qualifizierte Ausrüstung und geschultes Personal an jedem Zentrum. Viele Sponsoren kombinieren beide Modelle.
Üblich sind qualifizierte Dry Shipper, in denen der Flüssigstickstoff gebunden ist, mit Datenlogger zur lückenlosen Temperaturaufzeichnung. Jede Übergabe wird im Rahmen von Chain of Identity und Chain of Custody dokumentiert.
In der Regel in der Gasphase über Flüssigstickstoff unter –150 °C. Die genaue Lagertemperatur legt der Hersteller auf Basis seiner Stabilitätsdaten fest.
Sie planen die Kryoinfrastruktur für eine Zelltherapie-Studie? Die Spezialisten von Consarctic beraten Sie von der Kapazitätsplanung über die Qualifizierung bis zum Transportkonzept.